狭路骄阳从而实现了惊人的稳定和持久性2021/10/7评浙大女教授获大奖论 翻译

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本文关于狭路骄阳从而实现了惊人的稳定和持久性2021/10/7评浙大女教授获大奖论 翻译,据讯否网2021-10-07日消息报道:

  邱仁,毕业于大学文学院,中国社会科学院哲学研究所研究员,华中科技大学人文学院特聘教授、博士生导师、生命伦理学研究中心主任,大学医学部兼职教授CMB项目研究负责人(PI),中国协和医科大学兼职教授,详细?

  改变未来所有药物模式并狂言妄语,如果你在知道美国前沿药企 Laronde 正在从事的 宏图伟业 ,你就深刻体会到生物技术改变世界的时代已经到来。

  Laronde 在法语中的意思是 圆形 ,而公司的核心技术也正是基于这个 圆形 展开。这个圆指代的便是如下图所示的环形 RNA(eRNA),这就是 Laronde 改写未来所有药物模式的技术密码所在。

  2020 年新冠疫情暴发,相应 COVID-19 疫苗研究接踵而至, RNA(mRNA)疫苗也成为了新冠疫苗研究的径之一。mRNA 是人体内天然存在的一种用于遗传物质翻译的工具。

  mRNA 疫苗研发的逻辑是通过设计 mRNA 的核苷酸序列使其生成部分 病毒刺突糖蛋白(抗原) 从而性激活机体免疫反应,促使免疫 B 细胞生成对应抗体,记忆细胞再对这些性抗体进行 记录保留 ,方便未来 接种者 再次接触该病原体时,免疫 B 细胞能够快速、大量地产生针对该病原的性抗体,在身体还未有疾病症状时,体内的免疫反应就已经完全将病原体在 摇篮 里,彻底起到预防的作用。

  除了 mRNA,人体内常见的 RNA 种类还包括有转运 RNA(tRNA)、核糖 RNA(rRNA),分别对应了 DNA 翻译过程中识别 mRNA/ 氨基酸的 转运者 和将氨基酸合成肽链的 指导者 。不过无论是 tRNA 还是 rRNA 在人体内都是 有头有尾 的线性结构,浙大女教授获大奖这也是大多数(脱氧)核糖核酸的结构形式。

  而今天我们要介绍的是一种全新的 eRNA(endless RNA 即无限 RNA/ 环状 RNA),是由线性 RNA 形态中游离 5 和 3 末端连接形成的一个闭环,最早在 1976 年被发现,当时被认作是细胞内 mRNA 剪接错致的副产物。然而经过 30 多年的沉寂,2013 年《Nature》同期刊登两篇 eRNA 的研究论文,指出 eRNA 是一类具有调控作用的 RNA,可作为 miRNA 海绵调控其他基因的表达。

  美国生物技术公司 Laronde 曾编码了发光萤火虫酶 G-Luc 分泌形式的 eRNA 与编码相同蛋白质的 mRNA 进行了一对一比较,结果显示:两种 RNA 都在实验动物体内表达,不过mRNA 产生的酶在 3-4 天后开始消失,而 eRNA 持续产生酶数周。 萤火虫酶的半衰期为 20 分钟,但 eRNA 可以有几天甚至几周的半衰期。Laronde 创始团队 Sophie de Boer 表示, 这是一个开创性的时刻,有望建立一种全新的药物模式。

  环状相对线性结构具有更高的稳定性,从物理结构层面不难理解。这也让 eRNA 成为可替代 mRNA 疫苗的一种更稳定疫苗形态。狭路骄阳2021 年 7 月,大学魏文胜团队就在 bioRxiv 上发表了相关论文,团队采用了一种编码新冠病毒刺突蛋白三聚体受体结合域(RBD)的环状 RNA 疫苗,可通过体外快速生成,且不需要核苷酸修饰,具有高度稳定性。

  同时,利用 eRNA 模块化编码区域可实现无限应用的多功能性。巨人教育机构2009-2014年联梦兮卡盟合创eRNA 这种本身 可翻译 封闭的 结构,由于没有游离末端,又不会被先天免疫系统或核酸外切酶识别,所以非常稳定且可以延长作用效果。这就让科学家们又看到了 eRNA 在疾病治疗领域的巨大潜力。

  Laronde 的 eRNA 技术是由 Flagship Pioneering 合伙人兼 Laronde 创始首席执行官 Avak Kahvejian 博士在领导 Flagship Labs 团队时发明。2017 年,该团队在探索长链非编码 RNA(lncRNA)的治疗适用性时,发现 lncRNA 在哺乳动物细胞中多以环状形式天然存在。普通 mRNA 通过与结合到末端 5 区域的蛋白质相互作用以此来招募核糖体启动翻译,但是天然的环状 lncRNA 由于不存在末端,顾不容易与核糖体相互作用。

  从上述优势我们可以看到,由于 eRNA 游离末端的缺失,可避免其被核酸外切酶识别,从而实现了惊人的稳定和持久性。同时,也让 eRNA 难以与核糖体结合,成为非编码区,不能将其序列翻译成蛋白质。

  如果这些闭环 RNA 可以被修改,实现与核糖体结合,并被设计为携带导致蛋白质表达的蛋白质序列,会发生什么?Flagship Labs 团队开始思考:这会出现稳定的 编码信息 吗?核糖体是否会像永动机一样不停地转来转去,在翻译的 滚动循环 中读取 RNA?

  核糖体是 DNA 翻译过程中将氨基酸合成肽链必不可少的细胞器,如何让 eRNA 与核糖体结合便是 Flagship Labs 应用 eRNA 技术生产治疗性蛋白的第一道。

  由于 eRNA 缺乏核糖体开始读取 RNA 的游离 5 末端和帽结构,Flagship Labs 便从规范和非规范翻译机制(包括病毒作用机制)得到——病毒基因序列中包含内部核糖体进入位点(IRES),能够与核糖体结合。Flagship Labs 团队将 IRES 合并到 eRNA 中,然后努力优化其特征,例如放置 IRES 的编码信息有多接近以及构建体的其余部分可以有多大等。

  在 Flagship 工作最大的好处在于我们不仅拥有发明创造的能力,还有不断挑战‘假设’的,可以不受约束用全新的方法去实践那些从未验证过的 idea。浙大女教授获大奖Laronde 创始首席执行官的 Kahvejian 说道。

  在 Noubar Afeyan 博士的职业生涯中,帮助创建了 50 多家生命科学企业,促进了 100 多家科学企业的发展,名下拥有数千项专利及专利申请、50 多种临床开发药物,以及数不尽的荣誉(埃利斯岛荣誉勋章、世界经济论坛技术先锋、大移民荣誉、金门等)。Noubar Afeyan 同样博士就读于麦吉尔大学,并又在 1987 年获得麻省理工学院生物化学工程博士学位。

  在过去十年里,Flagship Labs 创建了多个基于可编程治疗方式的生物技术公司,这些公司能够可预测地创造药物。Noubar Afeyan 博士说道, 而现在我们通过 Endless RNA,同样创造了一类新药,对其编程能够在体内持续性表达治疗性蛋白,而不会产生免疫反应支持重复给药。该平台的应用范围非常广阔,有望取代或增强目前多许多药物的模式。

  Avak Kahvejian 也补充道:eRNA 使 Laronde 能够有意且可预测地创造药物。这无异于药物开发和疾病治疗的结构性转变。

  这些愿景背后的底气是 Laronde 模块化的 Endless RNA (eRNA )技术平台。eRNA 被专门设计为能够翻译程序化遗传密码和指导蛋白质表达,利用 eRNA 模块化编码区域实现不同的功能,靶向等。狭路骄阳同时,eRNA 使用未修饰的天然核苷酸构建,亦不会触发先天免疫反应。

  eRNA 的 蛋白编码盒 可以机体合成多种蛋白质,包括多肽、酶、抗体、受体通道等类型。这种编码的可能是无限的,支持患者体内自身表达能够治愈疾病的任何蛋白质,这将取代或增强目前几乎所有的药物模式。Laronde 也正在迅速扩展以支持多个疾病领域的项目并行开发。

  同时,由于 eRNA 本身属性的优势,这种药物作用更久、低免疫原性,且允许重复给药、递送方式灵活。从 Laronde 官网可以看到(如下图),由 eRNA 驱动的体内蛋白的表达能稳定持续一周以上(而线性 RNA 表达一般只能维持几天),同样重复给药 eRNA 也不会影响蛋白质持续表达的效果。

  src=这种全新的可编程药物让 Laronde 能够在任何治疗领域创造一流的药物,包括代谢疾病、遗传病、血液病、肿瘤、中枢神经系统疾病、女性健康疾病、免疫疾病、心脏病、呼吸科疾病、肠道疾病、骨科骨骼疾病、眼科疾病、皮肤疾病等,并选择通过多种给药途径进行给药,如皮下注射(Subcutaneous)、肌内注射(Intramuscular、静脉注射(Intravenous)、外用(Topical)等。

  无限 e 的概念也吸引了无限的投资者,除了在今年 5 月 Flagship Pioneering 披露的 5000 万美元的 A 轮融资外,在三个月后的 8 月 30 日,该公司又筹集了高达 4。4 亿美元的 B 轮融资,使 Laronde 快速增长的轨道。

  Flagship Pioneering 成立于 2000 年,已经发起和培育了 109 家生命科学企业,其总价值超过 900 亿美元。为这些公司的创立和发展,Flagship Pioneering 陆续投入了超过 23 亿美元的资金,以及来自其他机构的超过 190 亿美元的后续投资。

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